肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，其中 75%-85%是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。尽管外科治疗、介入、放疗等传统疗法以及靶向、免疫治疗等创新疗法均取得了一定的进步，但各种治疗手段的反应率不高，加上并发肝功能不全等因素，故肝癌总体生存期近20年总体未显著改善。因此，亟需了解肝癌进展的新机制，寻找肝癌新的治疗靶点和手段。

肝癌作为一种典型的代谢相关性肿瘤，在谷氨酰胺、葡萄糖、脂质、酮体等代谢途径表现出高活性的代谢异常。最新研究表明，肿瘤微环境中的氨不再是单一的有害物质和代谢废物，它还可以作为肿瘤生物合成的基本氮源，被其他肿瘤循环利用，促进肿瘤的发生发展。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆与肝移植外科余德才教授团队题为“β-Catenin Activation Reprograms Ammonia Metabolism to Promote Senescence Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的最新研究成果以Article形式发表在肿瘤学国际知名期刊Cancer Research（中科院1区TOP，IF=11.2）上。南京大学医学院附属鼓楼医院王烨博士（南京大学医学院2014级长学制毕业生）为该论文第一作者，余德才教授为第一通讯作者，黎兵华主治医师为该论文共同通讯作者。（原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0673）

这是该团队在肿瘤代谢领域取得的又一项重要研究成果，详见既往报道：
GOT2沉默介导谷氨酰胺代谢重编程促进肝细胞癌进展、肿瘤Inflamed分型预测免疫治疗疗效：https://mp.weixin.qq.com/s/VNUZZ-qqT0nszYVHzk924w
HEPATOLOGY：南京大学医学院附属鼓楼医院余德才教授团队在肝癌分子分型研究中取得新进展：肝癌脂肪酸代谢分子分型指导个体化治疗方案选择：https://mp.weixin.qq.com/s/9YFUyFnNndEGIH6pXyQjRA

本研究发现β-catenin激活突变的肝癌患者血氨升高，具有旺盛的氮代谢。异常激活的β-catenin主要通过谷氨酰胺分解代谢增加氨的合成。15NH4Cl代谢流结果显示，β-catenin的激活促进肝癌细胞利用氨生成谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸等其他代谢产物。并且 β-catenin 通过 LEF1 转录调控谷氨酸脱氢酶 GLUD1 促进氨的利用。同时β-catenin/TCF4诱导氨转运体 SLC4A11的转录，以排出多余的氨。SLC4A11在肝癌组织中表达上调，SLC4A11的高表达与不良预后相关。体内外实验证实，敲除SLC4A11通过阻断氨的排泄诱导肝癌细胞衰老并且抑制肿瘤的生长。此外，血氨水平的升高促进β-catenin突变型肝癌的进展，而敲除SLC4A11削弱了β-catenin突变型肝癌抵抗衰老的能力同时阻碍氨促进的β-catenin突变型肝癌的进展。综上，β-catenin通过调控氨代谢重编程，维持氨稳态，对抗肿瘤细胞衰老，从而促进肝癌进展。而SLC4A11有望成为β-catenin突变型肝癌衰老诱导治疗的新靶点。

创新点：（1）本团队既往工作发现谷氨酰胺代谢酶GLS1的表达受β-catenin调控。本研究进一步发现氨代谢相关酶GLUD1及SLC4A11的表达均受β-catenin调控。本研究首次提出β-catenin在氨代谢重编程中的核心作用，促进氨的利用与分泌；（2）本研究从氨代谢的角度，提出干预SLC4A11，从诱导肿瘤细胞衰老的角度，为β-catenin突变型肝癌提供新的、亚型特异性的治疗靶点和思路。

余德才教授研究团队。目前该团队正在招收博士后、专职科研人员。

余德才，南京鼓楼医院肝胆与肝移植外科主任医师，行政主任，南京大学教授，博士研究生导师。美国MUSC临床研究硕士，南京大学外科学博士。江苏省十二五、十三五科教兴卫工程医学重点人才、江苏省“六大人才高峰”高层次人才。多家国内外杂志的评审专家。先后赴香港玛丽医院、美国MUSC、韩国Asan医院研修肝胆外科、肝移植及腔镜技术。擅长于肝胆疾病的诊治，特别是肝胆肿瘤的外科治疗。精通肝胆道外科的腹腔镜和机器人手术、肝脏移植技术。先后主持国家自然基金5项及其他省市级科研项目6项。先后获得省部级科技进步奖2项。在国内外高水平学术刊物发表论文百余篇，其中第一作者或通信作者SCI论文30余篇，主编肝胆外科专著2部。